L'abuso cronico di alcol etilico determina un neuroadattamento (dipendenza fisica) che impone la ripetitiva assunzione dell'alcol per prevenire la comparsa di una sindrome stereotipata. Nel caso delle sostanze deprimenti il sistema nervoso centrale (SNC), come alcol, barbiturici, benzodiazepine, meprobamato e altri, il neuroadattamento porta ad una ipereccitabilità latente dei sistemi neuronali bersaglio che diviene manifesta nell'astinenza. 

  Numerosi ricercatori hanno studiato con passione le modificazioni biochimiche del "neurone astinente" e ultimamente la loro attenzione si è rivolta verso le alterazioni dei neurotrasmettitori, senza che però si sia giunti ad una conclusione univoca. Attualmente possediamo tante piccole certezze che sintetizzeremo, tutt'oggi orfani di una spiegazione biologica soddisfacente dell'astinenza alcolica. 

1) Delirium Tremens e membrane neurologiche

In "Appunti Sparsi" n° 4, 1992, pag. 8  è già stato ricordato che l'alcol non trova un recettore con cui interagire, ma determina i suoi effetti farmacologici inducendo modifiche fisiche e chimiche delle membrane biologiche (plasmatiche e strutture intracellulari). L'etanolo e l'acetaldeide provocano, quando assunti cronicamente, alterazioni alla componente lipidica delle membrane biologiche e similmente ad altre sostanze (per esempio gli anestetici inalatori, e questo spiega l'effetto ipnoinducente dell'alcol) penetra in esse disorganizzando i lipidi che ne rappresentano la matrice strutturale. Si modifica così il rapporto colesterolo/fosfolipidi a vantaggio del primo. Le conseguenze sono: anomalia della fluidità e della permeabilità della membrana. 

  Nell'intossicazione acuta la membrana è più fluida, la narcosi comincia quando l'alcol etilico raggiunge una certa concentrazione tra i lipidi della membrana neuronale (soprattutto nelle regioni perisinaptiche) determinando impermeabilità agli ioni e ai neurotrasmettitori ed interrompendo di conseguenza la trasmissione dell'impulso nervoso. Nell'intossicazione cronica la membrana è invece più rigida, aggredita come è quotidianamente da dosi massicce della sostanza si è specializzata per garantire comunque le attività cellulari. Questo fenomeno è alla base della tolleranza farmacodinamica all'alcol. All'alcolista sono quindi necessarie dosi sempre maggiori di alcol per ottenere gli effetti desiderati e si comprende come nell'alcolista cronico vada incrementata la posologia degli anestetici. Nel momento in cui il "neurone rigido" per il cronico abuso non riceve "l'alcol fluidificante" il neuroadattamento si trasforma in neuroprivazione e si scatenano le manifestazioni astinenziali succitate. 
 

2) Delirium tremens, ipomagnesiemia e alcalosi respiratoria

E' molto probabile che l'ipomagnesiemia e l'aumento del pH arterioso (condizioni frequenti nel DT) contribuiscano, in ragione dell'ipereccitabilità che determinano nel SNC, al determinismo dell'epilessia alcolica e di alcune altre manifestazioni astinenziali. Nell'abuso cronico l'alcalosi respiratoria è dovuta alla ridotta sensibilità del "centro del respiro" alla CO2 circolante; in condizioni di astinenza si produce un ipersensibilità alla CO2, iperventilazione e alcalosi respiratoria. 
  Il magnesio (al quale è stato dedicato uno spazio apposito su Appunti Sparsi, n.2, 1993) nell'alcolista cronico presenta frequenti fluttuazioni. Essendo questo ione prevalentemente intracellulare, anche quando la magnesiemia si presenta nei limiti fisiologici il patrimonio totale dell'elettrolita può essere ridotto. 
 

3) Delirium Tremens e noradrenalina

All'ipertono adrenergico centrale si attribuisce grande importanza nel determinismo della fenomenologia clinica del DT. Tachicardia, aritmie, capricciosi sbalzi pressori, ipokaliemia (normo o ipokaliurica), midriasi, irrequietezza, apprensione, tremori sono tutti sintomi riconducibili all'iperattivita del sistema ortosimpatico. Negli alcoldipendenti in fase astinenziale è stata rinve-nuta sia una aumentata escrezione urinaria di Adenosinmonofosfato ciclico (AMPc) che una correlazione quantitativa tra i livelli urinari di AMPc e la gravità dell'astinenza. Alti livelli di AMPc nelle urine senza alterazioni del paratormone sono patognomonici di iperattività adrenergica. 
  Alla fine degli anni Settanta si tentò di utilizzare il propra-nololo nel trattamento del DT. Attualmente questo protocollo trova pochi sostenitori e solo per casi selezionati (astinenza alcolica e contemporanea profilassi del primo sanguinamento e delle recidive nel paziente con varici esofagee). Anche la clonidina, simpaticolitico ad azione centrale, può trovare, associata ad altri farmaci, rare applicazioni. 
 

4) Delirium Tremens e serotonina

Sono numerose le indagini effettuate sul sistema serotoninergico al fine di comprendere se alcune delle manifestazioni astinenziali tipiche del DT originassero da un'alterazione dello stesso. Si ipotizzava che variazioni della serotonina avessero una qualche responsabilità nelle anomalie del sonno così frequenti del DT. E' noto il ruolo di questo neuromediatore nell'innesco e nel mante-nimento del sonno ad onde lente, come del resto è importante la noradrenalina nell'attivazione del sonno ad onde rapide o sonno REM, anch'esso alterato nell'alcolista cronico. Qualche autore, inoltre, ipotizzava che il sistema serotoninergico fosse responsabile dell'iperpiressia che spesso conduceva all'exitus gli alcolisti. I risultati dei numerosi studi intrapresi sono stati alquanto discordanti: alcuni sostenevano un aumento dei livelli di serotonina cerebrale nei ratti, altri (Tabakoff) una riduzione. La proposta di utilizzare il 5-idrossitriptofano (precursore della serotonina) nel DT non ha mai trovato entusiastici consensi. La tanto temuta iperpiressia maligna del DT, oltretutto, è più realisticamente determinata da varie concause che possono realiz-zarsi, eccezionalmente, in contemporanea: miopatia alcolica acuta, grave disidratazione e disionia, utilizzo di neurolettici, infezioni. Nel caso si presentasse iperpiressia in corso di DT, ognuna di queste condizioni andrà sospettata e affrontata tempestivamente. 
 

5) Delirium Tremens e dopamina

Evidenza sperimentale che la dopamina aumenta nel sistema mesolimbico del ratto dopo somministrazione di alcol, cocaina e morfina ci giunge dalla ricerca di Di Chiara e Imperato (1988), che giungono a tali conclusioni utilizzando la microdialisi cerebrale. Con la stessa tecnica Rossetti, Gessa e collaboratori dimostrano (1990) che nel ratto alcolista in astinenza vi è una drammatica caduta delle concentrazioni extraneuronali di dopamina nei gangli della base. Trovano così adeguata spiegazione i risultati di Blum, che nel 1976 rilevava l'efficacia della somministrazione intracranica di dopamina e L-dopa nell'epilessia astinenziale dei ratti mentre l'aloperidolo, bloccando i recettori dopaminergici, produceva un aggravamento dell'episodio convulsivo. 

E' stato quindi ipotizzato, viste le premesse, l'utilizzo di farmaci ad attività dopaminergica nelle prevenzione e nel trattamento dell'astinenza alcolica. Il lavoro in questa direzione va certa-mente perfezionato poiché per il momento i tentativi con agonisti dopaminergici (apomorfina e bromocripitina) non ha offerto risul-tati convincenti ed annovera pochissimi simpatizzanti. 
 

6) Delirium Tremens ed endorfina

L'acetaldeide, prodotta dall'ossidazione dell'alcol etilico, è una molecola che reagendo con i neuromediatori forma composti di condensazione noti come tetraisochinoline (TIQ). Esiste una notevole somiglianza tra TIQ e precursori della morfina, per cui il lavoro di alcuni ricercatori è rivolto a dimostrare una base biochimica comune tra le dipendenze alcolica e da oppiacei, ipotizzando l'astinenza alcolica espressione della sola carenza di endorfine. Il nostro gruppo ha dubbi sulla formazione delle TIQ, ma benché alcu-ni autori recentemente abbiano rivalutato questa teoria, crede eloquente e tutt'oggi decisiva l'osservazione di Blum (1976) che nei ratti alcolisti non ha riscontrato alcun sintomo astinenziale dopo la somministrazione di naloxone. 
 

7) Delirium  Tremens e Gaba

Il Gaba (acido gamma-aminobutirrico) è il più importante neurotrasmettitore ad attività inibitoria del SNC. L'alcol etilico assunto acutamente potenzia il sistema inibitorio gabaergico favorendo la trasduzione del segnale dalla subunità recettoriale Beta del Gaba tipo A al canale del cloro, probabilmente grazie alle modificazioni fisico-chimiche della membrana neuronale dove recettore e canale del cloro si trovano immersi. L'abuso cronico di etanolo compromette il sistema gabaergico producendo una graduale ma progressiva riduzione del Gaba encefalico. Mancando l'alcol si rende manifesta l'insufficienza del sistema gabaergico con i con-seguenti sintomi di ipereccitabilità cerebrale rilevabili nell'astinenza alcolica fino alle convulsioni. Poiché tra i numerosi farmaci proposti nel DT le benzodiazepine sono i più utili e sicuri, pare opportuno approfondire alcune recenti acquisizioni di biologia molecolare che ci permettono di comprendere il mecca-nismo d'azione delle benzodiazepine e dell'alcol sul sistema ga-baergico ed il motivo per cui lo potenzino operando per vie separate. 

  Il Gaba è il neurotrasmettitore di circa il 30% delle sinapsi. Una volta liberato nello spazio intersinaptico, impatta lo specifico recettore Gaba tipo A. Sul neurone gabaergico è presente un autorecettore, noto come Gaba tipo B, che modula la liberazione del neurotrasmettitore. Questo secondo recettore non sembra possedere, stanti le attuali conoscenze, un sito per le benzodiazepine. 

  Il modello del recettore Gaba tipo A, proposto da Moholer e Richards nel 1988, è costituito da quattro subunità proteiche (due alfa e due beta) più l'annesso canale del cloro. Queste proteine contengono i siti leganti le benzodiazepine (subunità alfa), il sito per il Gaba (subunità beta), il sito per la picrotossina (canale del cloro). Il barbiturici a basse dosi (secondo Fragen e Avram, 1968) si legano alla subunità beta amplificando e mimando l'azione del Gaba (diminuendo la dissociazione tra neuromediatore e recettore), mentre ad alte concentrazioni attivano direttamente i canali del cloro anche in assenza di Gaba. L'alcol, probabilmente, esplica la sua azione gabaergica intervenendo in modo aspecifico sulla membrana neuronale interposta tra subu-nità beta del recettore e canale del cloro. L'apertura del canale e la rapida migrazione nel citosol neuronale di ione Cl- aumenta il potenziale di membrana con l'effetto finale inibitorio. 

Si comprendono a questo punto: 
 a) tolleranza crociata tra alcol, benzodiazepine e barbiturici; 
 b) pericolosità del contemporaneo abuso di alcol e benzodiazepine, sostanze che assunte singolarmente in via eccezionale portano alla morte per overdose, ma quando associate, agendo su differenti siti del Gaba tipo A, producono effetti non più cumulativi ma sinergici. 

Le molecole che presentano affinità per il recettore al benzodiazepine vengono distinte in: 
 a) agonisti: possiedono attività intrinseca (tutte le benzodiazepine); 
 b) agonisti inversi: possiedono attività intrinseca di segno opposto, per cui quando tali molecole sono accoppiate al recettore il canale del cloro è ancor più serrato; 
 c) antagonisti: possiedono elevata affinità per il recettore ma sono sprovvisti di attività intrinseca, pertanto si oppongono all'effetto degli agonisti e degli agonisti inversi. Il Flumazenil (Ro-151788 / Anexate) è l'antidoto nell'overdose da benzodiazepine e trova applicazioni in anestesiologia per ridurre i tempi di recupero nei pazienti sottoposti a sedazione banzodiazepinica; 
 d) agonisti parziali e agonisti parziali inversi: hanno attività intermedie alle precedenti.